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Cheminformatics (RDKit) — Pipeline Skill (Thin Scaffold)

化学信息学（RDKit）— Pipeline Skill（轻量脚手架）

Overview

概述

Adds fingerprint selection logic, filter cascade ordering, and version-specific gotchas for RDKit workflows. The agent already knows RDKit syntax — this skill prevents parameter mismatches and deprecated API usage.

为 RDKit 工作流增加指纹选择逻辑、过滤器级联顺序以及特定版本的注意事项。Agent 已了解 RDKit 语法；此 skill 用于防止参数不匹配和弃用 API 的使用。

Usage

使用场景

Activate when filtering compound libraries (Lipinski/Veber/PAINS)
Activate for fingerprint similarity search or clustering
Activate for matched molecular pair (MMP) analysis with mmpdb

过滤化合物库时启用（Lipinski/Veber/PAINS）
进行指纹相似度搜索或聚类时启用
使用 mmpdb 进行匹配分子对（MMP）分析时启用

Core Concepts

核心概念

Filter cascade order: Lipinski → Veber → PAINS → similarity (cheapest first, most expensive last).

Fingerprint API: Use

rdFingerprintGenerator

module exclusively (since RDKit 2024.03). The

AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect()

path is deprecated and will be removed.

SMILES validation: Always parse with

sanitize=False

then explicit

SanitizeMol()

in try/except. Default

MolFromSmiles

silently returns None on partial failures.

过滤器级联顺序： Lipinski → Veber → PAINS → 相似度（先执行成本最低的过滤器，最后执行成本最高的）。

指纹 API： 仅使用

rdFingerprintGenerator

模块（自 RDKit 2024.03 起）。

AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect()

路径已弃用，并将在未来版本中移除。

SMILES 验证： 始终先使用

sanitize=False

解析，再在 try/except 中显式调用

SanitizeMol()

。默认的

MolFromSmiles

在部分解析失败时会静默返回 None。

Decision Logic

决策逻辑

Fingerprint Selection

指纹选择

Goal	Fingerprint	Parameters	Tanimoto threshold
General similarity	Morgan (ECFP4)	radius=2, fpSize=2048	≥ 0.7
High-specificity matching	Morgan (ECFP6)	radius=3, fpSize=4096	≥ 0.6
Substructure screening	MACCS 166 keys	—	≥ 0.8
Pharmacophore similarity	FCFP	radius=2, `GetMorganFeatureAtomInvGen()`	≥ 0.6
Large-scale clustering	Morgan	radius=2, fpSize=1024	Speed over precision

目标	指纹	参数	Tanimoto 阈值
通用相似度	Morgan (ECFP4)	radius=2, fpSize=2048	≥ 0.7
高特异性匹配	Morgan (ECFP6)	radius=3, fpSize=4096	≥ 0.6
子结构筛选	MACCS 166 keys	—	≥ 0.8
药效团相似度	FCFP	radius=2, `GetMorganFeatureAtomInvGen()`	≥ 0.6
大规模聚类	Morgan	radius=2, fpSize=1024	速度优先于精度

Filter Thresholds

过滤阈值

Filter	Rule	Threshold	Notes
Lipinski MW	≤ 500 Da	Allow ≤1 violation total	Not binary pass/fail
Lipinski LogP	≤ 5	—	—
Lipinski HBD	≤ 5	—	—
Lipinski HBA	≤ 10	—	—
Veber TPSA	≤ 140 Å²	Hard cutoff	—
Veber RotBonds	≤ 10	Hard cutoff	—
PAINS	A+B+C catalogs	HTS triage only	Don't apply to advanced compounds

过滤器	规则	阈值	备注
Lipinski MW	≤ 500 Da	总计允许 ≤1 项违规	不采用二元通过/失败判定
Lipinski LogP	≤ 5	—	—
Lipinski HBD	≤ 5	—	—
Lipinski HBA	≤ 10	—	—
Veber TPSA	≤ 140 Å²	硬性截止值	—
Veber RotBonds	≤ 10	硬性截止值	—
PAINS	A+B+C catalogs	仅用于 HTS 筛选分流	不要应用于后期优化化合物

MMP Analysis Decision

MMP 分析决策

Scenario	Tool	Key parameter
SAR from compound pairs	mmpdb fragment → index → transform	`--min-pairs 3`
Property prediction	mmpdb predict	Requires indexed DB with property data
Core identification	`rdFMCS.FindMCS()`	`ringMatchesRingOnly=True, completeRingsOnly=True`
Large libraries (>10K)	mmpdb CLI	`--max-variable-size 10` to limit fragmentation

场景	工具	关键参数
基于化合物对进行 SAR 分析	mmpdb fragment → index → transform	`--min-pairs 3`
性质预测	mmpdb predict	需要包含性质数据的已索引数据库
核心结构鉴定	`rdFMCS.FindMCS()`	`ringMatchesRingOnly=True, completeRingsOnly=True`
大型化合物库（>10K）	mmpdb CLI	使用 `--max-variable-size 10` 限制片段化

Critical Parameters

关键参数

Parameter	Value	When to change
Morgan radius	2 (ECFP4)	3 for higher specificity
fpSize	2048	1024 for speed; 4096 for precision
includeChirality	False	True for stereo-sensitive applications
Lipinski max_violations	1	0 for strict; exempt biologics entirely
mmpdb --min-pairs	3	Lower for sparse datasets
mmpdb --max-variable-size	10	Increase for macrocycle transformations
PAINS catalogs	A+B+C (all three)	Never use partial sets

参数	值	何时调整
Morgan radius	2 (ECFP4)	需要更高特异性时改为 3
fpSize	2048	追求速度时设为 1024；追求精度时设为 4096
includeChirality	False	对立体化学敏感的应用设为 True
Lipinski max_violations	1	严格模式设为 0；生物制剂完全豁免
mmpdb --min-pairs	3	稀疏数据集时调低
mmpdb --max-variable-size	10	大环转化时调高
PAINS catalogs	A+B+C（三者全部使用）	绝不使用部分集合

Common Mistakes

常见错误

Wrong:

AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect()

→ Right:

rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(radius=2, fpSize=2048).GetFingerprint(mol)

→ Why: AllChem FP functions deprecated since RDKit 2024.03, will be removed

Wrong: Default
```
MolFromSmiles(smi)
```
without error handling → Right:
```
MolFromSmiles(smi, sanitize=False)
```
+
```
SanitizeMol()
```
in try/except → Why: Default silently returns None; explicit sanitize catches partial failures
Wrong: Lipinski as hard binary filter → Right: Allow ≤1 violation → Why: Many approved drugs violate one rule; binary filtering rejects valid candidates
Wrong: PAINS on clinical candidates → Right: PAINS only for HTS library triage → Why: Designed for screening artifacts; flags valid advanced compounds
Wrong: Morgan radius=1 → Right: radius=2 minimum (ECFP4) → Why: Radius 1 loses structural information; too many false-positive similarities
Wrong: Comparing FPs with different radius or nBits → Right: Identical parameters for both FPs → Why: Tanimoto only meaningful in same parameter space
Wrong: Ignoring stereochemistry for chiral compounds → Right:
```
includeChirality=True
```
in generator → Why: Default treats enantiomers as identical
Wrong: Fixed 0.7 threshold for all FP types → Right: Validate threshold per fingerprint type and chemical series → Why: 0.7 convention is ECFP4-specific; other types need different cutoffs
Wrong: Raw SMILES into mmpdb → Right: Pre-canonicalize with
```
MolToSmiles(MolFromSmiles(smi))
```
→ Why: mmpdb expects canonical SMILES; non-canonical causes fragmentation errors
Wrong: Confusing LogP with LogD → Right: Use LogD at pH 7.4 for ionizable compounds; RDKit computes LogP only → Why: LogP overestimates lipophilicity for ionizable molecules at physiological pH

错误：

AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect()

→ 正确：

rdFingerprintGenerator.GetMorganGenerator(radius=2, fpSize=2048).GetFingerprint(mol)

→ 原因： AllChem FP 函数自 RDKit 2024.03 起已弃用，并将在未来版本中移除

错误： 默认使用
```
MolFromSmiles(smi)
```
而不进行错误处理 → 正确：
```
MolFromSmiles(smi, sanitize=False)
```
+ 在 try/except 中调用
```
SanitizeMol()
```
→ 原因： 默认行为会静默返回 None；显式 sanitize 可以捕获部分解析失败
错误： 将 Lipinski 作为硬性二元过滤器 → 正确： 允许 ≤1 项违规 → 原因： 许多已批准药物会违反其中一项规则；二元过滤会排除有效候选物
错误： 对临床候选物使用 PAINS → 正确： PAINS 仅用于 HTS 化合物库筛选分流 → 原因： PAINS 旨在识别筛选伪影；它会误报有效的后期优化化合物
错误： Morgan radius=1 → 正确： radius 最低为 2（ECFP4） → 原因： 半径 1 会丢失结构信息，并造成过多假阳性相似结果
错误： 比较具有不同 radius 或 nBits 的 FP → 正确： 两个 FP 使用完全相同的参数 → 原因： 只有在相同参数空间内，Tanimoto 相似度才有意义
错误： 对手性化合物忽略立体化学 → 正确： 在 generator 中设置
```
includeChirality=True
```
→ 原因： 默认设置会将对映异构体视为相同
错误： 对所有 FP 类型使用固定的 0.7 阈值 → 正确： 根据指纹类型和化学系列验证阈值 → 原因： 0.7 是 ECFP4 特有的惯例；其他类型需要不同的截止值
错误： 将原始 SMILES 直接传入 mmpdb → 正确： 先使用
```
MolToSmiles(MolFromSmiles(smi))
```
转换为 canonical SMILES → 原因： mmpdb 预期接收 canonical SMILES；非 canonical 输入会导致片段化错误
错误： 混淆 LogP 与 LogD → 正确： 对可电离化合物使用 pH 7.4 下的 LogD；RDKit 仅计算 LogP → 原因： 在生理 pH 下，LogP 会高估可电离分子的亲脂性

Response Format

响应格式

Lead with the command or code the user needs — explain after
Structure as: confirm inputs → working code → key parameters explained → gotchas
One complete working example per task; do not show every alternative
Keep code comments minimal and functional
Target: 50-100 lines of code with brief surrounding explanation

先给出用户需要的命令或代码——之后再进行解释
结构：确认输入 → 可运行代码 → 关键参数说明 → 注意事项
每项任务提供一个完整可运行示例；不要展示所有替代方案
保持代码注释精简且实用
目标：提供 50-100 行代码，并附上简要说明